依折麦布片
【产品名称】依折麦布片
【商品名/商标】代亚
【规格】10mg
【适应症】
原发性高胆固醇血症本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法 (如LDL-C血浆分离置换法)，或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。
【规格】
10mg。
【用法用量】
患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。本品推荐剂量为每天一次， 每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用，或与非诺贝特联合应用。本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。药物在老年患者中的应用老年患者不需要调整剂量。药物在儿童患者中的应用年龄大于等于10岁的儿童及青少年：不需要调整剂量。小于10岁儿童：不推荐应用本品。药物用于肝功能受损患者轻度肝功能受损患者不需要调整剂量(Child-Pugh评分在5或6)。中度(Child-Pugh评分在7-9)或重度(Child-Pugh评分＞9)肝功能异常患者不推荐采用依折麦布治疗。(参见【注意事项】【药代动力学】)。药物用于肾功能受损患者肾功能受损患者不需要调整剂量。与胆酸鳌合剂合用应在服用胆酸鳌合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
【不良反应】
在为期112周的临床研究中，患者每天单独（n=2396）或与他汀类（n=11,308）或与非诺贝特(n=185)联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，副作用的总体发生率与安慰剂相似，由不良反应导致的停药率与安慰剂组相当。以下常见的（≥1/100，<1/10）或不常见的（≥1/1000，＜1/100）药物相关的不良反应报道见于单独应用本品的患者（n=2396），发生率高于安慰剂组（n=1159）、以及见于与他汀类联合应用的患者（n=11,308），发生率高于单独应用他汀的患者（n=9361）。单独应用本品：实验室检查：不常见的：谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、γ-谷氨酰基转移酶增加，肝功能检测异常。呼吸、胸部及纵膈系统异常：不常见：咳嗽。消化系统异常：常见的：腹痛、腹泻、肠胃气胀。不常见的：消化不良、胃食管返流、恶心。肌肉骨骼和结缔组织异常：不常见的：关节疼痛、肌肉痉挛、颈部疼痛。代谢和营养异常：不常见的：食欲不振。血管系统异常：不常见的：潮热、高血压。全身性异常和用药部位异常：常见的：疲倦。不常见的：胸部疼痛、全身疼痛。与他汀类联合应用：实验室检查：常见的：ALT升高、AST升高。神经系统异常：常见的：头痛。不常见的：感觉异常。消化系统异常：不常见的：口干、胃炎。皮肤和皮下组织异常：不常见的：瘙痒、皮疹、风疹。肌肉骨骼和结缔组织的异常：常见的：肌痛。不常见的：背痛、肌性肌无力、肌体疼痛。全身性异常和用药部位异常：常见的：乏力；周围性水肿。本品与非诺贝特联合用药：消化系统异常：常见的：腹部疼痛。在对混合高脂血症患者进行的多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究中，625名患者治疗达12周，其中576名患者延续治疗48周。依折麦布联合非诺贝特的耐受性良好。该研究未设计治疗组间的罕见事件比较。在非诺贝特单独使用及本品与非诺贝特联合用药时，血清转氨酶临床显著升高[持续的＞3倍正常值上限（ULN））]的发生率（95%可信区间）分别为4.5%（1.9，8.8）和2.7%（1.2，5.4）（根据治疗情况调整）。胆囊切除发生率分别为0.6%（0.0，3.1）和1.7%（0.6，4.0）（参见[注意事项]）。该研究中依折麦布或非诺贝特单药或两者联用的患者数量不足以评价胆囊疾病的风险，该研究中各组均未出现CPK升高＞10倍ULN的情况。本品与辛伐他汀合用：冠心病患者在依折麦布/辛伐他汀国际疗效试验(IMPROVE-IT)研究中，总计18,144例冠心病患者接受治疗，服用依折麦布/辛伐他汀10/40mg（n=9067，其中6%剂量上调至依折麦布/辛伐他汀10/80mg）或服用辛伐他汀40mg（n=9077，其中27%剂量上调至辛伐他汀80mg）中位随访期6.0年期间安全性特征相似。由于不良反应停药的比例在依折麦布/辛伐他汀治疗组为10.6%，在辛伐他汀治疗组为10.1%。肌病发生率在依折麦布/辛伐他汀治疗组为0.2%，在辛伐他汀组为0.1%。肌病定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或连续两次检测CK≥5且<10倍ULN。横纹肌溶解症在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为O.1%．辛伐他汀组为0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK>10倍ULN且伴有肾损伤表现，或连续两次CK>5且<10倍ULN伴肾损伤表现，或CK≥10,000IU/L无肾损伤表现。转氨酶连续升高（≥3倍ULN）在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为2.5%，在辛伐他汀治疗组为2.3%。（参见【注意事项】。）胆囊相关的不良反应在依折麦布/辛伐他汀治疗组和辛伐他汀治疗组分别为3.1%和3.5%。住院胆囊切除的发生率在两组中均为1.5%。研究期间依折麦布/辛伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组患者诊断癌症（任何新的恶性肿瘤】的比例分别是9.4%和9.5%。慢性肾病患者在心脏和肾脏保护研究(SHARP)中，9000多名慢性肾病患者接受每日依折麦布lOmg与辛伐他汀20mg联合治疗(n=4650】或安慰剂(n=4620)治疗，中位随访期4.9年。依折麦布联合辛伐他汀组和安慰剂组不良事件导致的停药率相似，分别为10.4%与9.8%）；肌病/横纹肌溶解症的发生率分别为0.2%和O.1%，依折麦布辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组患者持续性转氨酶升高（>3倍ULN）的比例分别为0.7%和0.6%。（参见【注意事项】。）在这项临床试验中，预先定义的不良事件，包括癌症（本品与辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组分别为9.4%和9.5%）、肝炎、胆结石胆囊切除或胆结石并发症，或胰腺炎的发生率未见统计学显著增加的情况。儿科患者（6至17岁）在一项纳入杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症儿科患者（6至10岁）(n=138)的研究中，接受本品治疗的儿科患者的安全性和耐受性与成年患者类似（参见【儿童用药】和【临床试验】，儿科患者（6至17岁）中的临床研究】。在一项纳入杂合子家族性高胆固醇血症青少年患者（10到17岁，n=248）的研究中，对本品与辛伐他汀联合用药的安全性和有效性进行了评估。接受本品与辛伐他汀联合治疗的青少年患者的不良反应特征与成年患者类似。实验室指标：在本品单独应用的对照临床研究中，服用本品后转氨酶升高（ALT和/或AST≥倍ULN）的发生率(0.5%)与安慰剂(0.3%)类似。在本品与他汀类药物联合应用研究中，转氨酶升高在联合应用本品与他汀类药物的患者中发生率为1.3%。在单独应用他汀类药物的患者中发生率为0.4%。这种转氨酶升高无临床表现，且与胆汁淤积无关，在中断或继续治疗后降至正常值。CPK升高（≥10倍ULN）在单独应用本品或与他汀类药物联合应用患者中的发生率分别与服用安慰剂或单独应用他汀类药物相似。本品上市后报告的不良反应（忽略因果关系评价）：血液和淋巴系统的异常：血小板减少症。神经系统异常：头晕；感觉异常。消化系统异常：胰腺炎；便秘。皮肤和皮下系统异常：多形性红斑。肌肉骨骼和结缔组织异常：肌痛；肌病/横纹肌溶解症（参见【注意事项】）。全身性异常和用药部位异常：无力。免疫系统异常：超敏反应，包括过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和荨麻疹。肝脏系统异常：肝炎；胆结石；胆囊炎。精神异常：抑郁。
【禁忌】
对本品任何成份过敏者。本品与HMG-CoA还原酶抑制剂联合应用，禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。所有HMG-CoA还原酶抑制剂被限制使用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用药于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考HMG-CoA 还原酶抑制剂产品说明书(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
【注意事项】
当本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类药物或非诺贝特的使用说明书。肝酶在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶持续性升高(≥3倍ULN)。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定，同时参照他汀类的产品说明书。IMPROVE-IT研究纳入18,144例冠心病患者，随机接受依折麦布辟伐他汀10/40mg/日(n=9067)或辛伐他汀40mg/日治疗(n=9077)。中位随访期为6.0年，转氨酶连续升高（≥3倍ULN)在依折麦布/辛伐他汀治疗组中的发生率为2.5%，在辛伐他汀治疗组为2.3%。（参见【不良反应】。）骨骼肌在临床研究中，与对照组相比(安慰剂或单独使用他汀类药物)，应用本品未增加肌病与横纹肌溶解症的发生率。肌病与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。在临床研究中，CPK>10倍ULN在应用本品的治疗组中发生率为02%，安慰剂组发生率为O.1%，本品与他汀类药物联用发生率为0.1%，单独使用他汀类药物发生率为0.4%。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解症的病例(肌病与横纹肌溶解症是否与药物相关尚不明确)。大多数出现横纹肌溶解症的病人服用本品前正在服用他汀类药物。但单独使用本品及本品与已知增加横纹肌溶解症危险性的相关药物合用时，极罕见报告横纹肌溶解症的病例。所有患者在开始的治疗时，应被告知肌病发生的风险，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌痛、触痛或无力。如果患者诊断出或怀疑为肌病时，应立即停用本品以及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上的症状以及肌酸磷酸激酶(CPK)水平>10ULN时表明发生肌病。IMPROVE-IT研究纳入18,144例冠心病患者，随机接受每日依折麦布/辛伐他汀10/40mg( n=9067)或辛伐他汀40mg( n=9077)治疗，中位随访6.0年期间，肌病发生率在依折麦布/辛伐他汀治疗组中为0.2%，辛伐他汀治疗组为0.1%。肌病被定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或连续两次检测CK≥5并且<10倍ULN。横纹肌溶解症在依折麦布/辛伐他汀治疗组中的发生率为0.1%．辛伐他汀组为0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN伴肾损伤表现，或连续两次CK≥5且<10倍ULN伴肾损伤表现，或CK≥10,000IU/L无肾损伤表现。（参见【不良反应】。）肝功能不全鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应用本品(参见【药代动力学】)。贝特类目前本品与贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用（非诺贝特除外）。如怀疑服用依折麦布和非诺贝特的患者有胆结石，提示应进行胆囊方面的检查，并应考虑应用其他药物进行降脂治疗（参见【不良反应】和非诺贝特的说明书）。环孢霉素使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。抗凝剂如本品与华法令，其它香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值(INR)。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚无关于孕期用药临床资料。动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良影响。但孕妇仍应谨慎应用本品。在对孕期鼠类的研究中，本品与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀联合应用未发生胚胎或胎儿致畸作用。在对孕期家兔的研究中，可见少量的骨骼畸形发生。对大鼠的研究发现，依折麦布可由大鼠母乳排泌。目前尚不确定依折麦布是否可经人类母乳排泌，因此，除非能够证明其潜在益处大于对婴儿的潜在的危险性，本品不宜用于哺乳期妇女。
【儿童用药】
在≥6岁的儿童患者中本品的药代动力学与成年患者相近。尚无小于6岁的儿童人群的药代动力学资料。在一项为期12周的临床对照试验中，对本品在6至10岁的患有杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症的患者中的安全性和有效性进行了评价。接受本品治疗的儿童的不良反应特征与用本品治疗的成年患者类似。这项研究中，对男孩或女孩成长或性成熟总体未检测到影响。但尚未对依折麦布治疗期超过12周后对生长和性成熟的影响进行研究。（参见【用法用量】；【不良反应】和【临床试验】，儿科患者（6至17岁）中的临床研究。）在一项对青春期男孩和女孩【月经初潮后至少一年）进行的临床对照试验中，评估了10至17岁患有杂合子家族性高胆固醇血症患者联合使用本品与辛伐他汀的安全性和有效性。用本品和高达40mg/天辛伐他汀治疗的青少年患者的不良反应特征与用本品和辛伐他汀治疗的成年患者类似。在这项对照研究中，未检测到对青春期男孩或女孩生长或性成熟的影响，对女孩月经周期的长短也没有任何影响。【参见【用法用量】；【不良反应】；和【临床试验】，在儿科患者（6至17岁）中的临床研究。
【老年用药】
总依折麦布（依折麦布+依折麦布葡萄糖苷酸）在老年患者（大于65岁）中的血浆浓度是年轻患者（18-45岁）的两倍。用药后LDL-C的降低量和安全性在老年患者与年轻患者中无显著差别。因此，老年患者无需调整用药剂量。
【药物相互作用】
临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药(乙炔雌二醇和左炔诺孕酮)、格列吡嗪、甲糖宁或咪达唑仑等药物联合应用时，未发现本品影响上述药物的药代动力学。西咪替丁与本品联合应用时，西咪替丁不影响本品的生物利用度。抗酸药：同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。消胆胺：同时服用消胆胺可降低总依折麦布(依折麦布＋依折麦布葡萄糖苷酸)平均AUC约55％。在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时，其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。环孢霉素：在一项研究中，8名经过肾移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在稳定服用环孢霉素，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值与另一研究中(n=17)健康人群相比增加了3.4倍(从2.3到7.9倍)。在另一研究中，一名肾移植患者严重肾功能不全(肌酐清除13.2ml/min/1.73m2)并接受多种药物治疗，包括环孢霉素，其总依折麦布暴露量与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，单剂量应用100mg环孢霉素7天后，与单独应用环孢霉素相比，环孢霉素平均AUC值增加15%(范围是-10%～+51%)。贝特类：本品与除非诺贝特外其他贝特类药物联合用药的研究还未进行。贝特类可增加胆汁中胆固醇的浓度，造成胆石症发生。在狗的临床前研究中，发现本品可增加胆汁中胆固醇的含量。在进行相关研究前暂不推荐本品与除非诺贝特外的贝特类药物联用。非诺贝特：在药代动力学研究中，本品与非诺贝特联合用药时，非诺贝特增加总依折麦布浓度1.5倍。如果患者接受本品与非诺贝特联合治疗时怀疑出现胆结石，则需进行胆囊检查，并考虑选择其他降脂治疗。吉非罗齐：在药代动力学研究中，本品与吉非罗齐联合用药时，吉非罗齐增加总的依折麦布浓度1.7倍。目前尚无临床数据。他汀类：本品与阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀联用未见有临床意义的药代动力学的相互作用。抗凝剂：在12个健康男性中的研究表明，本品(10mg/天)与华法令或氟茚二酮联合给药并未显著影响华法令的生物利用度及凝血时间。本品上市后，在与华法令联合使用的病人中，有国际标准化比值增加的报告。这些病人中大多数也正在接受其他药物治疗。
【药物过量】
临床研究中，15名健康受试者连续14天每天服用本品50mg，18名原发性高胆固醇血症患者连续56天每天服用本品40mg，普遍耐受良好。有少数服用本品过量的报道，绝大多数未出现不良反应，所报道的不良反应均不严重。药物过量事件中，应进行对症及支持治疗。
【药理毒理】
药理作用依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-Pick Cl-Iike l( NPC1L1)，这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。毒理研究遗传毒性：体外以沙门氏菌及大肠杆菌进行的Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验（有或无代谢活化作用），以及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予依折麦布，雄性或雌性大鼠剂量达1000mg/kg/天（基于总依折麦AUC0-24hr．约为人每天lOmg剂量暴露的7倍）时，未见对生育力的明显影响。致癌性：大鼠掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达1500 mg/kg/天，雌性大鼠剂量达500 mg/kg/天（基于总依折麦布AUC0-24hr，约为人每天lOmg剂量暴露的20倍)，给药104周；小鼠掺食法经口给予依折麦布剂量达500 mg/kg/天（基于总依折麦布AUC0-24hr，约为人每天lOmg剂量暴露的150倍），给药104周，未见肿瘤发生率明显增加。
【药代动力学】
吸收口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸(依折麦布-葡萄糖苷酸)。依折麦布－葡萄糖苷酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度(Cmax)，而依折麦布则在4～12小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物利用度。10mg依折麦布片同食物(高脂或无脂饮食)一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。分布依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为99.7%及88～92%。代谢依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合(II相反应)，并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中，有极小量依折麦布进行氧化代谢(I相反应)。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20％和80～90％。血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肠肝循环。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的半衰期约为22小时。清除受试者口服14C 依折麦布(20 mg)后，总依折麦布约占血浆总放射性的93%。在10天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的78% 和11% 。48小时后，血浆中检测不到放射性。肝功能不全轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5或6)服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积(AUC)较正常人群增加约1.7倍。在对中度肝功能不全(Child-Pugh评分7～9)的患者进行的为期14天的多次给药研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(Child-Pugh评分>9)患者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者。(见【禁忌】及【注意事项】，肝功能不全)肾功能不全严重肾功能不全(n=8；平均CrCl ≤30 mL/min/1.73m2)患者单剂量应用10mg 依折麦布后，其总依折麦布曲线下面积较正常人群(n=9)增加1.5倍。此结果并无临床显著性意义。因此在肾功能损害患者中无须调整剂量。但该研究中的一名患者(接受肾移植并接受多种药物，包括环孢菌素)的总依折麦布暴露量较正常人群高出12倍。性别女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。故不需要根据性别调整剂量。种族根据药代动力学荟萃分析，本品在黑种人及白种人中药代动力学无差别。
【贮藏】密封保存
【包装】
铝塑包装，铝塑包装，10片/盒。
【有效期】 36个月。
【执行标准】 进口药品注册标准：YBH09272021
【生产企业】 重庆圣华曦药业股份有限公司
